类风湿关节炎的前世今生
--类风湿关节炎的故事
向 阳 向诗非 龚书识 邹联银 谢 慧 谭 珂 曾 慧 黄正壮
慧宜中西医结合风湿医院
类风湿关节炎，是一个古老而又年轻的疾病，老百姓称之为“类风湿”--注意不是“内外”的内，而是“类似”的类。说到古老，在古埃及、古希腊都有类似关节病变的记录，祖国医学中最早的文献《黄帝内经》也有对关节疾病---即“痹症”的描述。说到年轻，人们对类风湿关节炎的认识，虽已走过长达4000多年的漫长路程，直到现在仍不完全清楚它的确切病因与精准发病机制。也就是说，对类风湿关节炎的认识仍然在路上。今天，让我们穿回各个历史时期，了解类风湿关节炎的前世今生。
穿回古埃及，拜读古埃及纸草书（公元前 1500 年）
穿回古埃及，我们看到人们正在忙碌着建造金字塔。离开金字塔现场，我们直奔古埃及图书馆--我想那时的埃及既然是文明古国，应该有图书馆。图书馆里收藏着记录古埃及历史、宗教、天文、文学、军事、政治、经济、生产、生活和医学的纸草书。通过查资料，我们已经知道，纸草书是以纸草纸为书写材料的古代文献，常被称为“古本手卷”。纸草纸由生长在水边特别是北非的纸莎草（papyrus）植物茎部制成。古埃及人将其茎部剖成薄片，经过削皮、浸泡、捶打、纵横交错排列、挤压胶质、压平风干和抛光等工序制作成型。由于莎草纸质地较硬，不易折叠，因此常被粘连成长幅，卷成卷轴（scroll）形式保存。
在3500多年前写成的纸草书中，我们发现了对关节疾病的记载，“双手关节肿胀、畸形、晨起僵硬、后期致残”。但在那个时候，只能记录症状和体征，并根据症状和体征大致分类。因此，通常把关节肿痛归类为“一个”病，其中当然包含了现在认识的类风湿关节炎、痛风和骨关节炎等。在对古努比亚女性木乃伊研究中，发现了类风湿关节炎的骨骼改变。证明了4000年前类风湿关节炎已经存在并危害着我们祖先的健康。
古埃及纸草书（公元前1500年）
古努比亚女性类风湿关节炎骨骼侵蚀标本（公元前1800年）
穿回古希腊，拜谒医学之父希波克拉底（公元前460‑前370年）
古希腊医生希波克拉底(Hippocrates)是西医的鼻祖，又称为医学之父。他创立的医学教育方法并提出的医生誓言---希波克拉底誓言，影响着数千年来的医学教育和医疗行为。
拜谒希老前辈是一件神圣大事。我们沐浴更衣后，来到他的诊所。他拿出《希波克拉底文集》，为我们介绍了“rheuma”--即后世所翻译的“风湿”一词。他解释说，人体中病态的黏液、胆汁在头部产生并从头部向下“流动”，流到四肢、关节，淤积在关节腔，引发疼痛、肿胀、僵硬，这就是“风湿”（rheuma）。这一点，与祖国医学“风寒湿邪淤塞经络，不通则痛”的观点极为相似。“为什么会产生于头部？”我们问。他风趣的回答说，头部最高，就像树冠接受雨水一样，感受并收集着来自于自然的湿气，转变为体内的黏液和胆汁。我们不懂，只好装懂。
希波克拉底老先生自豪地说，是他最先使用了“关节炎 arthritis”一词，统称所有关节疼痛。同时，还最先把一种急性发作的关节炎称之为“足痛风”（Podagra），并与其他慢性关节炎区别开来。他为我们翻开希老自己写的《格言集》（Aphorisms），向我们介绍了这种特殊的关节炎---足痛风，这是富人的关节炎，发作时剧烈单关节红肿，3到5天后自然缓解，痛的要命，来去如风，关联暴饮暴食、奢华饮食；而“风湿”（rheuma）是穷人的关节炎， 更多见于寒冷、劳作、贫苦人群，多为关节和周身游走痛。这些观察为我们进一步认识类风湿关节炎打下了最早的基础。同时，希波克拉底介绍说，柳树皮浸液能够退热止痛，可以用于风湿的治疗--我们现在知道，柳树皮中含有水杨酸，这是采用非甾类抗炎药的最早记录。
拜别希老先生后，我们转向下一站--古罗马。
古希腊医学家，医学之父 希波克拉底（公元前470-公元前360年）
中国中医药出版社2007出版的古希腊医学家希波克拉底著作的中文译本
穿回古罗马，求教最伟大医生盖伦（公元129-210年）
毫无疑问，盖伦（Claudius Galenus）是继希波克拉底之后最伟大的医学家，一生写下了150余部医学著作。盖伦先生比希波克拉底老先生晚了500多年，但却是希老最忠实的继承者。希老只提出有害体液向下流动，盖伦则在此基础上构建了完整的病理链条，即疾病是因为血液、黏液、黄胆汁、黑胆汁等四种体液失去平衡所致。他的《论治疗方法》（De methodo medendi）共14 卷，进一步深化了希老的理论，成为阿拉伯和中世纪西欧医学院的核心临床教科书，影响了后世1500余年。
与盖老的交流非常愉快。盖老认为，体液失衡就会导致各种疾病。他举例说：黄胆汁代表热和干，其失衡，导致热的胆汁体液流入关节，就会发痛风。病人起病急骤，足大拇指关节红肿灼热、剧烈刺痛；黏液代表冷和湿，黏液失衡，产生冷粘液过多就会导致慢性关节肿痛、僵硬、活动受限、无明显发红发热；黑胆汁代表冷和干，其失调会导致慢性顽固的关节病变，出现关节变形、体质消瘦、迁延不愈等表现，且常伴随忧郁气质。他进一步解释，三者混合失调，就会导致病情更为复杂的关节疾病。而实际上，多数患者属于多种病态体液混杂。
考虑到类风湿关节炎与盖老描述的慢性关节病的关联性，我们向盖老请教了该病的发生机制。盖老认为，慢性关节炎（arthritis）主要元凶为冷湿黏液（phlegm）。这些黏液在脑部生成，沿神经/血管向下流，灌注到肩、肘、手、髋、膝、足各个关节。黏液积聚在关节腔内，就会导致肿胀、疼痛、僵硬；黏液长期滞留，压迫、侵蚀关节，就会造成手指弯曲挛缩、肌肉萎缩、关节畸形。
盖老还对人的气质进行了深入的研究，将生理、体质、心理性格、疾病和治疗打通，是最早的体质-人格理论。他翻开《论气质》，为我们解释了为什么女性多见慢性关节病。他认为由于女性体质天生偏湿冷，慢性关节炎就会多见。但是，盖老也承认，由于认识的局限性，他也未能将类风湿关节炎和骨关节炎、脊柱关节病等慢性关节疾病等后世明确的病区分开来。
盖老强调，在诊断过程中一定要细心观察，了解关节局部有无热、冷、红、肿；起病是急性还是慢性等。同时，要对全身情况进行判断，了解患者气质、肤色、睡眠、排泄物、汗液、口味等，推断是哪一种体液过剩。盖老对关节病的治疗原则与他提出的体液失衡发病机制保持一致，他不直接 “治关节”，而是从矫正全身体液失衡入手。这一点与祖国医学整体观念相吻合。
古罗马医学家盖伦（公元129-210年）
盖伦医学巨著《论治疗方法》（AI）
穿回中世纪早期的阿拉伯，拜访阿维森纳（980‑1037年）
阿维森纳（Avicenna）是我敬仰的前辈之一。他一生著述极多，流传至今的仍有160余种。其中，最伟大的著作是五卷本《医典》，全书约100万字，从12世纪到17世纪一直是欧洲医学院的主要教科书。可以说，阿维森纳老先生不仅是一位杰出的医生，也是一位医学教育家，更是一位500年一出的天才。
作为阿维森纳的崇拜者和跟随者，我在为学生讲医学导论时，总喜欢引用他老人家对医学的定义。见到老前辈，当然不会放过当面求教的机会。他展开《医典》娓娓道来，“医学是一门科学，藉此我们认识人体处于健康、非健康的种种状态；认识健康丧失的缘由；以及健康丧失之后使之恢复的方法。换言之，医学即是维护健康之技艺，亦是失却健康之后恢复健康的技艺。”这一定义概括了现代医学教育体系中的基础医学、预防医学、临床医学、康复医学及其研究目的，并首次把医学归于科学和技艺的结合体。这就告诉我们，每一位医生和医学生必须有科学精神，认真学习，实事求是，创新医学；同时要精益求精，提高技艺，力求完美，减少差错。可见他在1000年前做出的对医学的定义，虽跨越漫长的历史长河，时至今日仍有指导意义。
阿维森纳继承盖伦，在《医典》中将关节炎分为两类。一是痛风（gutta），为急性、烧灼样、单关节肿痛，富人多见，和饮食放纵相关。二是慢性关节炎（arthritis），慢性、多发关节，手足小关节为主，肿胀僵硬，逐渐弯曲变形；归因于冷湿黏液流入关节。阿维森纳进一步描述，本病可出现手指屈曲挛缩、肌肉消瘦。目前来看，这一段描述高度疑似类风湿晚期，但受历史局限，仍混在一大堆关节病中，没有单独命名。
阿维森纳对关节炎和痛风的治疗，基本继承了盖伦的方法。值得一提的是，阿维森纳将秋水仙收录进他所撰写的《医典》，并在继承6世纪拜占庭秋水仙应用方法的基础上，做了完整的药性、品种甄别和配伍规范化处理。这一著作在12 世纪出版拉丁文译本，由此把这套疗法输入西欧大学医学教育体系，使得影响面无限放大，受益患者显著增多。
古阿拉伯医学家阿维森纳（980‑1037年）
阿维森纳《医典》（AI）
穿回文艺复兴时期，艺术瑰宝与关节炎（1400-1700年）
中世纪的医学，在盖伦和阿维森纳所创立的体系中，缓慢前行。这一时期处于科学发展的前夜和神学发展的顶峰，把医学的发展禁锢于盖伦的学说中。
但是，这一时期的艺术品，却为我们真实地记录了关节疾病的体征。比利时风湿病学家德凯克教授（Jan Dequeker）在其论文《佛兰德斯绘画中的关节炎》（Arthritis in Flemish paintings）中，对中世纪文艺复兴时期绘画作品记录的关节炎做了非常有趣的总结，现在，我们请他为我们介绍中世纪艺术品中记录的关节炎。（British Medical Journal, 1977, 1, 1203-1205)
首先，看看龙博茨（Jan Rombouts，1475‑1535）。他是弗拉芒文艺复兴画家、版画与彩色玻璃设计大师，鲁汶圣路加行会负责人，同时担任市政官员，社会地位很高。他的作品《基督向圣彼得显现》（Christ appearing to St Peter）讲述的是圣经故事。圣彼得逃离罗马受迫害，路上遇见复活的基督。彼得问：“主啊，你往何处去（Quo vadis, Domine）?”基督回答：“吾将赴罗马再次受难。”彼得因此选择返回罗马殉道。德凯克推测，画家可能直接参照了存在关节病变的真人模特写生，把关节病变体征画在作品中，证明类风湿关节炎早在 16 世纪初已经存在于欧洲。
龙博茨（Jan Rombouts，1475‑1535）作品《Christ appearing to St Peter》
在作品中Christ 的右手：掌指关节肿胀、手指屈曲挛缩、尺侧偏斜，形态高度类似长期未经治疗的类风湿关节炎（RA）晚期手部畸形
接下来，介绍于根特（Joos van Gent 1410-1480)。他是尼德兰画家，掌握尼德兰油画写实技法，擅长精细刻画人体手部细节。1473‑1480年受乌尔比诺公爵费德里戈（Federigo da Montefeltro） 聘任，在公爵宫廷工作，把北方写实绘画带入意大利文艺复兴宫廷。约在1475年，受邀为公爵和他的儿子作画。画中的主人费德里戈公爵的食指近端指间关节肿胀，为关节炎所累，不排除类风湿。但据史料记载，费德里戈公爵中年就饱受痛风折磨，反复关节剧痛，晚年行走受限。因此，画中的关节炎可能为痛风石。
在这幅作品中，可见左手食指近端指间关节肿胀，可能是类风湿关节炎。但也有人认为这幅画中的关节病变更可能为痛风石
根特（Joos van Gent1410-1480)的作品《费德里戈・达・蒙特费尔特罗与儿子圭多巴尔多》，约画于1475年，木板油画，现藏乌尔比诺公爵宫
再看看约尔丹斯（Jacob Jordaens，1593‑1678）。他是佛兰德斯巴洛克画家，题材涵盖宗教、神话、寓言、风俗画、家族肖像，同时大量创作挂毯设计稿。他的作品具有极强的写实刻画能力，同时偏爱世俗平民形象，人物肢体、手部细节描摹极为真实。《画家一家》（The Family of the Artist）这幅油画创作于1621‑1622年，现馆藏于马德里普拉多博物馆。画面中的人物有画家本人、妻子卡萨琳娜、女儿伊丽莎白和端果篮的平民女仆。从现在的视角看，女仆的右手为类风湿关节炎改变。
约尔丹斯（Jacob Jordaens，1593‑1678）《画家一家（The Family of the Artist）》
画面中端果篮女仆的右手第二、三掌指关节、近端指间关节软组织肿胀，腕关节膨大，被解读为慢性类风湿关节炎炎性手部改变
最后，再认识戈萨尔特 (Jan Gossaert，1478-1532)。他是佛兰德斯文艺复兴罗马主义画家。1508-1509年，他随菲利普出使罗马，实地研习意大利文艺复兴古迹、雕塑绘画，把意大利造型、建筑母题带回尼德兰北方，开启北方的罗马主义画风。他的作品既保留尼德兰细密写实，又叠加意大利古典构图，是北欧最早大规模绘制古典神话裸体题材的画家之一。诺福克三联画（Norfolk Triptych）创作于1525‑1530年，为橡木木板油画。中央圣母圣子画板已遗失，仅存左右供养人板，因此又称为“供养者”（The donators），现藏布鲁塞尔比利时皇家美术博物馆。这幅作品清晰地记录了男性供养者类风湿关节炎样畸形。
戈萨尔特 (Jan Gossaert，1478-1532)《供养者（The donators）》
在作品中可见男性供养者左手纽扣画样畸形，部分近端指间关节肿胀
穿回近代科学革命时期，关节炎逐步分化（1700-1900年）
回到17世纪，首先看到的是蓬勃发展的科学革命。在这一世纪，发明了望远镜，以伽利略为代表的科学家，推翻了地心说，使天文学得以进步，打破了神学禁锢；以牛顿《自然哲学的数学原理（1687）》为标志，建立了经典力学体系；以哈维《论心脏的运动（1628）》为里程碑，建立了血液循环理论，推翻了盖伦血液学说，使近代生理学得以启程；以胡克（1665）为代表的科学家发明了显微镜，催生了显微技术，首次使用“细胞（cell） ”一词，首次让人们看到了既往认为不存在的微小世界。可以说，显微镜的发明，是近代医学发展的重要里程碑。它帮助我们认识了微小物质，包括人体细胞、组织微细结构和微生物等，并进一步催生了显微医学。这些发明和发现，为医学的进步奠定了科学基础。
回到这一时期，就风湿病学科而言，最值得拜访的是英国医生西德纳姆（Thomas Sydenham）。西德纳姆又被称为“英国的希波克拉底”，是17 世纪最重要的临床医生。非常有意思的是，他虽处在科学革命时代，但拒绝解剖、显微镜和过度思辨，主张临床医生要回到床边，回到病人身边。
见到西德纳姆医生，他告诉我们，临床医生要注重临床，而不是在实验室摆弄显微镜。他强调，临床医生就是要在床边观察病人的一切现象，在其中抓住不同患者的不同发病过程、临床症状和体征，同时密切观察病人的转归，以此掌握疾病发生发展规律，辨别不同疾病，发现新的疾病。他这样讲，同时也确实身体力行，回归床边临床观察，对痛风、风湿热、舞蹈症、猩红热留下了许多经典描述。
1676年，他在其所撰写的《医学观察》（Observationes Medicae）中，第一次把风湿热（rheumatism）完整记录下来。“青少年发病，发热、游走性大关节红肿剧痛，关节炎好了不留畸形”。他还描述了不自主手足舞动，后世叫小舞蹈病（Sydenham舞蹈症），当时叫“圣维图斯舞蹈”。
非常不幸的是，西德纳姆自己就患有痛风。因此，他通过对自身的观察，把痛风和风湿热进一步作了区分。
在治疗方面，他是第一个使用鸦片制剂镇痛的医生，还推广了用铁制剂治疗贫血，用金鸡纳霜（奎宁）治疗疟疾的方法。奎宁就是后世治疗类风湿关节炎和系统性红斑狼疮的氯喹和羟氯喹的前身。《医学观察》这部伟大的医学著作成为了其后 200 年欧美临床医学经典教科书。
西德纳姆（Thomas Sydenham 1624-1689）（AI）
西德纳姆《医学观察》1676
时间进入到19世纪。这一时期的临床医生在西德纳姆的影响下，通过悉心的临床观察，发现有一种关节炎，好发于中青年女性，双手近端指间、掌指、腕关节对称发病，晨僵，逐渐出现关节破坏、手指畸形。这类关节炎与痛风和老年磨损的骨关节炎截然不同，也有别于西德纳姆描述的风湿热（rheumatism）。
穿回到19世纪初的法国，有一位医生是必须拜访的，他就是法国医生博韦（Augustin-Jacob Landré-Beauvais，1772-1840）。
1800年，正好赶上博韦医生博士毕业。他的博士论文选题关注在关节炎上。听他的博士论文答辩，极其精彩。他在论文中就萨尔佩特里埃医院临床观察的9 例女性关节炎住院患者进行了总结和分析。他发现这9例病人与传统的痛风和风湿热完全不同。首先是这9例患者都是女性，且体质虚弱，还来自贫困人群。这一现象明显区别于传统痛风多见于中年男性和生活富足者。其次是关节发病模式，这9例病人为多关节同时起病，手、腕、膝为主，且为慢性、反复发作，缓解-加重交替，但疼痛程度明显弱于痛风。第三，在体征方面，这9例病人有关节肿胀、挛缩畸形、活动受限，但无痛风石（tophi）。第四，这部分病人与急性风湿（风湿热）也有区别，其病程迁延，极少自愈；而急性风湿热为游走性、大关节性关节炎，大多自愈。他的博士论文对风湿病学科发展而言，贡献巨大。正是这篇博士论文第一次明确把慢性关节炎和传统痛风与风湿热区分开，肯定的提出了这一组病人应该是一个独立的关节疾病。遗憾的是，受历史局限，他也没有直接提出新的疾病命名，而是弱弱的称一声“原发性虚弱性痛风”，最终也没有跑出痛风的大圈子。
听完他的博士论文答辩，实在为他感到惋惜。
博韦（Augustin-Jacob Landré-Beauvais 1772-1840（AI）
博韦的博士论文封面（1800）
他的博士论文是其发表的最重要的医学文献。他的论文题目为Doit‑on admettre une nouvelle espèce de goutte sous la dénomination de goutte asthénique primitive ?翻译为中文，“我们是否应当承认一种新的痛风，命名为原发性虚弱性痛风？”
时间走过50年，我们遇到了英国医生阿尔弗雷德・巴林・加罗德（Alfred Baring Garrod，1810‑1892）。他在1840 年代任职于伦敦大学国王学院医院。与西德纳姆不同的是，他特别专注于关节疾病的临床化学研究，是最早把化学实验室检测带入风湿临床的医生。
加罗德医生的伟大贡献之一是发明了尿酸检测方法，并证明痛风与血尿酸增高有关。见到加罗德医生，首先给我们的印象，这是一位睿智、善于思考的医生。在当时，由于痛风患者有痛风石的存在，已经知道痛风石含有尿酸。但是学界普遍认为，尿酸是关节局部病变的产物，不是来源于血液。也就是说关节先得病，后才产生尿酸盐，把因果完全倒置。加罗德则认为痛风石中的尿酸来源于血液，并与痛风发作有关。他介绍说，为了证实自己的观点，他想了很多方法都失败了。某一天，他再次抽取痛风患者的静脉血液，分离血清，然后将丝线悬挂置于血清中，静置于低温条件一段时间。他观察到，在丝线上有尿酸盐结晶析出并附着缠绕在丝线上，显微镜下可见有大量针状尿酸盐结晶。经过反复验证，他进一步发现，只有高尿酸血症才会产生尿酸盐结晶，且随着尿酸水平增高而结晶增多。同时，他也发现在急性痛风但没有痛风石的患者中，丝线上同样有尿酸盐结晶形成，从而证实了血尿酸增高是痛风发病的根源，痛风石是血液中尿酸增高沉积到组织中。这是人类历史上第一个简易的血清尿酸检测手段，即丝线试验（Thread test/silk‑bag test，1848）,没有现代分光光度法，依靠析出结晶肉眼 + 镜检判断高尿酸血症。其意义在于，它不仅明确了痛风的病因，而且帮助临床医生从根本上区别开了痛风和非痛风性关节炎。
加罗德医生的伟大贡献之二，是在朗德雷‑博韦医生的基础上，把“虚弱性痛风”与痛风完全区分开来后，将这组没有高尿酸血症的慢性关节炎命名为“类风湿关节炎”。在与加罗德医生的交流中，他介绍说，血尿酸不高的慢性关节炎与血尿酸增高的急性关节炎有很多不同，因此，应属于一种独立的疾病。利用检测高尿酸血症的方法，就可以把血尿酸不高的慢性关节炎从既往的痛风中分离出来。同时，这组疾病与风湿热也有明显的区别。因此，在命名上，他考虑应该既有对以往“风湿”研究成果的认同，也有与既往“风湿”的区别，才有了类风湿关节炎--rheumatoid arthritis这个一经提出即获广泛承认和使用的名字。显而易见，类风湿的“类”，既表达了疾病的“风湿”本源，也表达了与传统风湿、痛风和风湿热的相似和不同。
不过，此时依旧不知道风湿热和类风湿关节炎的病因。当时主流猜想感染（细菌、链球菌）是元凶，认为是关节被细菌直接感染。很多人尝试抗菌、清创，疗效很差。
加罗德（Alfred Baring Garrod，1810‑1892）（AI）
回到20 世纪早期，伴随科学进步和生产力的提高，实验医学方兴未艾。新的细菌不断发现，细菌与疾病的联系被逐渐认识。电子显微镜的发明，帮助人们发现了更小的生命体--病毒。在此基础上，多数学者坚信类风湿关节炎也是由慢性细菌或病毒感染所导致，认为“病灶感染”诱发关节炎。因此，在治疗方面，尝试拔牙、摘除扁桃体，并曾经流行一时。随着临床应用时间延长，发现这些方法对预防风湿热有一定效果，但并不影响类风湿关节炎发病。因此，感染与类风湿关节炎的直接关系始终无法确立。
本站我们要采访的是挪威医生瓦勒（Erik Waaler，1903-1997）和美国医生罗斯（Harry Melvin Rose，1906-1986）。他两先后独立发现类风湿因子，是类风湿关节炎由“感染假说”向免疫机制转化的重要里程碑，也为陷入寻找“病原体”误区的医生们带来了一缕曙光。
首先，我们拜访了1937年的瓦勒医生。当时，瓦勒医生在挪威陆军细菌实验室，做梅毒瓦瑟曼（Wassermann）血清学试验。见到他时，还在实验室忙碌着。直截了当地，我们希望了解作为一位并非专门研究关节炎的学者，为什么能够发现类风湿因子？瓦勒医生微笑着说，这一发现纯属偶然。记得有一天，他发现一份来自类风湿关节炎患者的血清，可以凝集被兔IgG抗体致敏的绵羊红细胞。而普通病人血清不会出现该凝集。这一异常现象立即引起了他的注意，是反应异常还是新的发现？丰富的研究经验和敏锐的观察力，使他抓住了这一偶然冒出的“火花”。经过反复试验，他发现多数类风湿关节炎患者血清都出现这种凝集；而健康人极少见到。他认为，类风湿关节炎患者血清中，必然有一种新的物质引起致敏绵羊红细胞凝集，遂将这种血清物质命名为“凝集活化因子”。于是他把这一实验结果写成论文，并在1940年发表于《斯堪的纳维亚微生物学与病理学学报》（Acta Pathol Microbiol Scandinavica. 1940;17(2):172-188）。他的故事，再次映证了一个真理：机遇偏爱有准备的头脑（巴斯德语言）。
遗憾的是，当时正值第二次世界大战，隔绝了学术交流，瓦勒的论文几乎被欧美学界忽略，没有引起广泛关注。直到8年后这一现象才被美国医生罗斯独立发现。
挪威医生埃里克・瓦勒（Erik Waaler，1903-1997）
接下来，我们拜访了美国医生罗斯（Harry Melvin Rose，1906-1986）。罗斯医生是美国微生物学家、内科医生，主业为微生物学、病毒学，并非风湿病专科医生。1938年，罗斯医生进入纽约长老会医院。
罗斯医生介绍说，1946-1947年，纽约爆发立克次体痘，他的实验室在做立克次体血清筛查。实验室技术员皮尔斯（Elizabeth Pearce）本身患有类风湿关节炎但未患立克次体痘。她把自己的血清纳入血清筛查中作为阴性对照，却意外地在致敏绵羊红细胞凝集实验中出现了强阳性。她敏感地把结果报告给罗斯医生，由此触发了罗斯的研究思路。在罗斯的带领下，该团队抓住这一机遇，系统对比观察了大量类风湿关节炎患者与对照组血清，证实致敏羊红细胞凝集在类风湿关节炎血清中高频出现，并具有极高诊断价值。随之建立了标准化操作流程，使之成为世界第一个类风湿关节炎临床可用的实验室诊断试验。
罗斯医生解释说，由于北欧期刊在北美几乎看不到，他的团队在1948年做该凝集试验时，完全不知道挪威医生瓦勒已发表相关论文。因此，罗斯和团队的研究成果，被幸运地公认为是独立重复研究，获得了与瓦勒相同的结果。因此，为纪念瓦勒和罗斯对发现类风湿因子的独立贡献，命名这一试验为瓦勒-罗斯（Waaler‑Rose）试验。与瓦勒医生的结果相似的是，罗斯也未认清类风湿患者血清中存在的“凝集因子”的本质。
美国医生罗斯（Harry Melvin Rose，1906-1986）（AI）
为了弄清楚类风湿因子的来龙去脉，我们还来到1949年，拜访了德国医生施洛斯曼（Heinrich Schlossmann）。施洛斯曼医生谦虚的介绍说，他只是在瓦勒和罗斯实验的基础上，把当时临床应用的文献，进行了综述，并发表于在德国的学术期刊上。在综述中，他把这种出现于在类风湿患者血清中的活性物质，也就是瓦勒和罗斯发现的凝集活化因子，正式命名为类风湿因子（Rheumatoid-Faktor，德文；Rheumatoid Factor，英文；简称RF） 。至此，类风湿因子这一与类风湿关节炎息息相关的名词，获得了广泛的承认和应用。他开玩笑说，瓦勒和罗斯千辛万苦“生”的“孩子”，却请他这个“外人”起了个响亮的名字。
类风湿因子的发现，着实让医生们高兴了一阵子。大家认为类风湿的元凶找到了，这个元凶就是类风湿因子。后来的观察发现，类风湿因子并非类风湿所特有。部分正常人、感染和其他风湿病，都可能有阳性。而部分典型的类风湿患者，类风湿因子却是是阴性的。这些现象又让医生们陷入迷茫。
直到1957年，美国医生昆克尔（Henry G. Kunkel，1916-1983）和他的核心合作者富兰克林（Edward C. Franklin，1928-1982），在类风湿关节炎患者血清中找到特殊大分子复合物，沉降系数为22S，而对照组几乎不存在。这一大分子又可分解为19S和7S两个分子，其后证实19S为免疫球蛋白M(IgM），也就是类风湿因子；7S为变性免疫球蛋白G（IgG）--类风湿因子结合对象。后续实验进一步发现，类风湿因子（IgM）识别的是IgG 分子上的 Fc 恒定区片段，也就是说，类风湿因子的本质是抗IgG-Fc 自身抗体。类风湿患者血清凝集试验阳性，是类风湿因子IgM（抗IgG-Fc)与免疫球蛋白IgG-Fc段结合所致。到这里，才对类风湿患者中发现的第一个自身抗体有了完整的认识。同时，由于类风湿因子属于自身抗体，类风湿关节炎作为自身免疫疾病得以确立。同时，也使类风湿的诊断有了真正意义的检验学指标。
新的自身抗体的发现与应用，丰富了类风湿作为自身免疫疾病的证据，也提高了类风湿的诊断准确性。如1964年发现的抗核周因子（APF），1979年发现的抗角蛋白抗体（AKA），1989年发现的抗 RA33 抗体（Anti‑RA33），均具有较高的特异性和敏感性。1995～1998年发现的抗环瓜氨酸化蛋白抗体，其敏感性达到70%左右，特异性达到95%以上。2000年由Schellekens 团队合成环瓜氨酸肽 CCP，开发出 ELISA 法检测抗环瓜氨酸肽（抗CCP）抗体，在临床上获得广泛应用，与类风湿因子一道成为类风湿的诊断指标之一，使类风湿的诊断准确性迈上了新的历史性台阶。
20世纪下半叶，科学进入飞速发展阶段。物理学、化学、生命科学等领域所取得的成果，毫无例外的用于医学研究与临床诊疗。免疫学研究的进步，更加直接的推动了类风湿关节炎和其他自身免疫疾病的研究，提高了对类风湿关节炎病因和发病机制的认识水平，丰富了对类风湿关节炎的诊断措施，发现了治疗类风湿关节炎的有效药物并明确了治疗靶点，改善了类风湿关节炎患者的治疗效果和预后。我们不再需要穿越，很多关于类风湿的故事历历在目。在这里，重点讲一讲几个里程碑意义的故事
激素的发现与临床应用，是类风湿关节炎和部分风湿病治疗的里程碑。其实，肾上腺糖皮质激素，是我们自身生产的一种小分子物质，又叫激素。1855年，英国盖伊医院医生阿迪森 （Thomas Addison）收集了11例临床-尸检对照病例。这组病例都有一个共同临床特点，皮肤黏膜青铜样色素沉着、乏力虚弱、体重下降、低血压、胃肠道症状、食欲差、恶心呕吐，最终死亡。在尸检中，发现双侧肾上腺严重破坏。这一现象提示肾上腺损毁可引起致命全身性疾病，证明肾上腺是生命必需器官。此后近百年里，医生们猜想肾上腺一定分泌一种维持生命的物质，但无法分离得到。
时间来到20世纪30年代，首先是美国梅奥诊所肯德尔医生（Edward C. Kendall），从牛肾上腺中分离多种皮质类固醇，证实了肾上腺皮质确实产生多种类固醇物质。其后，他在1935年首先分离出“化合物E”，就是后来命名的可的松(cortisone)。紧接着是瑞士赖希施泰因医生（Tadeus Reichstein），在同一时期独立完成了肾上腺皮质激素的系列分离、化学结构解析，同时还完成了多种皮质激素化学合成的前期工作，为激素的人工合成和应用做了准备。第三位是美国梅奥诊所亨奇医生（Philip S. Hench），在临床观察到，类风湿关节炎女性患者，妊娠期间关节炎症自发缓解。他猜想，孕妇体内某种肾上腺来源的物质可以抑制关节炎症。于是，他与肯德尔医生合作，在1948年9月，把实验室的“化合物E”，用于一名29岁重度多关节破坏、多种治疗无效的类风湿女性。数天之内关节肿胀、疼痛、晨僵显著消退，病人可以重新走路、做家务。这一戏曲性结果在当时轰动了整个医学界。研究结果于1949 年正式公开发表，并将“化合物 E ”正式命名为可的松（Cortisone）。也因为这一伟大的发现，1950年的诺贝尔生理学或医学奖颁给了这三位医生。
肯德尔医生
（Edward C. Kendall）
赖希施泰因医生
（Tadeus Reichstein）
当时，由于糖皮质激素显示出强大的抗炎效果，一度被医学界寄予厚望。不幸的是，人们很快发现，激素只能控制炎症，无法阻止关节骨质破坏。而且，持续使用可的松，患者逐渐出现库欣面容、高血压、糖尿病、消化道溃疡、骨质疏松骨折、感染、精神症状等副作用。这些副作用不仅打破了激素的神话，而且还时时提醒医生和患者，理性、正确、合理使用糖皮质激素，才能把激素获益放到最大，把激素副作用减到最小。
改变病情药是相对非甾类抗炎药而言。非甾体药只消肿止痛，不能阻止关节毁损。改变病情药虽不能直接缓解疼痛，但能够干预疾病本身，延缓骨质破坏，改变类风湿持续进展的病情走向，因此被命名为“改变病情抗风湿药（DMARD）”。由于这类药物起效慢而持久，既往又被称之为“慢作用抗风湿药”。
金制剂 法国里昂医师傅里斯特（Jacques Forestier），自1929年始，采用金盐治疗类风湿，临床观察结果于1932年发表在著名医学杂志柳叶刀（Lancet），奠定了金疗法基础。其后，因该药效果有限，副作用大，价格不菲，逐渐退出应用。
氯喹/羟氯喹 1934年合成；二战期间大规模用于疟疾预防。1951年，佩姬医生（Frederick Page）在《柳叶刀》（Lancet）发表里程碑论文，首先报道阿的平用于盘状红斑狼疮，开启了喹啉类治疗结缔组织病的先河。1953年，海都医生（G. G. Haydu）发表论文，首次正式报道氯喹治疗28例类风湿关节炎患者，证实氯喹可以改善类风湿关节炎症。羟氯喹是在1946年合成的，美国医生林霍奇（Hoch-Lin FE）于1956年第一个发表羟氯喹治疗类风湿的论文 （Hydroxychloroquine sulfate in rheumatoid arthritis. California Medicine, 1956),这篇论文中共纳入42 例类风湿，证实疗效与氯喹相当，但眼部安全性更优。自此，羟氯喹成为重要的改变病情药物之一。
柳氮磺吡啶 20世纪初，多数医生认为类风湿关节炎起源于肠道感染。斯瓦茨医生（Nanna Svartz，1890-1986）是瑞典卡罗林斯卡医院教授，她设想把磺胺吡啶（抗菌）+ 水杨酸（抗炎）通过偶氮键连接，希望把抗菌药带到结缔组织发挥作用。因此专门为类风湿而设计了该分子，并于1940 完成合成。1942年，斯瓦茨医生在《斯堪的纳维亚医学学报》上发表首篇论文，报道柳氮磺吡啶用于类风湿，这是世界上第一次公开报道柳氮磺吡啶治疗类风湿的临床资料。但受可的松热潮冲击，该药被长期忽视。直到1980年，英国医生麦克孔科（McConkey B）再次发表开放研究结果，重新唤起风湿界对柳氮磺吡啶的兴趣，使其回归风湿病，确立了该药在改善病情药物中的地位。
青霉胺 是青霉素的降解产物，1950年代发现其螯合铜离子作用后，用于肝豆状核变性（Wilson 病）的治疗。美国医生雅菲（Israeli A. Jaffe）于1962年首先在关节腔内注射青霉胺，观察到滑液中类风湿因子发生解聚，由此推测该药能够治疗类风湿。1963年，他采用青霉胺口服治疗类风湿患者，观察到循环类风湿因子滴度下降，同时临床关节症状改善。1964年，他在《内科学年鉴》（Annals of Internal Medicine）正式发表第一篇青霉胺治疗类风湿论文。随后开展多中心对类风湿治疗的临床研究，在1970 年代确立为类风湿关节炎的改变病情药物而被广泛应用。由于其副作用和有限疗效，现已少用于类风湿。
甲氨蝶呤 伽布纳等三位医生（Gubner R, August S, Ginsberg V）于1951年发表论文，使用叶酸拮抗剂氨蝶呤（aminopterin，甲氨蝶呤的前体药物）治疗6例类风湿，关节症状明显改善。这是叶酸拮抗剂用于类风湿的最早临床报道。但由于该药用量大，副作用多，很快放弃。1962年，布拉克医生（Black）等发表了直接使用甲氨蝶呤治疗类风湿与银屑病关节炎的论文，为世界上第一篇真正使用甲氨蝶呤治疗类风湿的公开报道，但仍未建立每周给药方案，未能推广。美国医生荷弗米斯特（Rex Hoffmeister）于1967年开始使用每周10-15 毫克肌注甲氨蝶呤治疗29例类风湿，并于1972年发表论文摘要，进而在1983年在《美国医学杂志》（American Journal of Medicine） 发表78例难治类风湿大样本开放研究结果，证实每周间歇给药安全性明显优于每日给药，奠定了现代甲氨蝶呤给药模式基础。由于这一研究仍为开放观察，无安慰剂对照，受到当时学界强烈抵触，不愿把抗癌药用于良性慢性病 类风湿的治疗。1985年，美国医生温布拉特（Michael Weinblatt）和他的团队在《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表随机对照交叉试验，证实每周小剂量甲氨蝶呤对类风湿有效、可耐受。这是首个高影响力安慰剂对照试验，确立了甲氨蝶呤的类风湿治疗地位，该研究彻底说服风湿学界，推动甲氨蝶呤从边缘观察走向主流改变病情药物。1986年，美国食药局（FDA） 正式批准甲氨蝶呤用于类风湿关节炎。自此，甲氨蝶呤逐步取代金制剂、青霉胺，成为类风湿首选锚定药，稳坐类风湿治疗首座。
温布拉特（Michael Weinblatt）和他的团队1985年在《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表随机对照交叉试验，证实每周小剂量甲氨蝶呤对类风湿有效、可耐受,把甲氨蝶呤推上类风湿治疗首座（AI）
来氟米特 最初作为农用化合物筛选，后发现该分子具有免疫抑制活性，于是在1980-90年间，在临床前动物关节炎模型研究中，证实来氟米特可抑制大鼠佐剂性关节炎，为进入人体试验奠定了基础。1993-1994年，II期临床为初步开放与小样本对照，确证人体安全性与初期疗效。1999年，III期随机对照试验在两个中心完成。一是欧洲多中心研究（Lancet 1999），由斯默仑（Josef S. Smolen，奥地利维也纳）和卡尔登医生（Joachim R. Kalden，德国埃尔朗根）牵头。观察来氟米特--柳氮磺吡啶--安慰剂治疗效果，证实了来氟米特能够改善症状、抑制放射学关节进展。二是北美多中心研究，由斯特兰德医生（V. Strand）牵头，观察来氟米特--甲氨蝶呤--安慰剂治疗效果，证明了来氟米特疗效与甲氨蝶呤大体相当，可延缓骨侵蚀。自此，一个新的改变病情药物--来氟米特，走向治疗类风湿的主战场。
目前，甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶、羟氯喹/氯喹等改变病情药物（DMARDs），仍然是类风湿治疗的生力军。此外，我国对改变病情药的研究，也做出了极为重要的贡献。雷公藤多苷、白芍总苷、正清风痛宁（青藤碱）等，作为我国特有的MMARDs，广泛用于临床。
肿瘤坏死因子抑制剂，为败血症而生，为类风湿而用的奇皅
在这一时期，免疫学和生命科学的进步为类风湿关节炎的治疗带来了革命性发展。对类风湿关节炎病因和发病机制的新发现，为类风湿关节炎的治疗提供了很多新靶点和新药物，使类风湿的精准治疗与达标治疗得以实现。科勒（Georges Köhler）和米尔斯坦（César Milstein）发明的杂交瘤技术（1975年；获1984年诺贝尔奖）、科恩（Stanley Cohen）与博耶（Herbert Boyer）发明的基因工程技术（1973），博耶实验室发明的重组蛋白技术（1977），为生物制剂制备和治疗奠定了技术基础。在这里，我们选择第一个生物制剂肿瘤坏死因子抑制剂诞生的过程，回顾类风湿治疗的里程碑性进展。
1970年代，美国斯隆‑凯特林研究所卡斯维尔（Elizabeth Carswell）和欧尔德（Lloyd J.Old），在实验第一天先用活卡介苗（BCG）注射给小鼠，使小鼠巨噬细胞进入“预激活 / 致敏状态”，巨噬细胞大量扩增。实验第14天，静脉注射小剂量脂多糖（LPS，内毒素）给小鼠，作为二次刺激。2小时后采集小鼠血清，再将该血清注射给携带移植肉瘤（Meth A 肉瘤）的小鼠，可观察到肿瘤出血性坏死。进一步研究证实，血清中抗肿瘤活性不是残留的内毒素本身，而是宿主巨噬细胞新分泌的蛋白因子。遂将这个新发现的因子命名为肿瘤坏死因子（Tumor Necrosis Factor，TNF）。遗憾的是，研究者仅关注其与肿瘤的关系，完全不知道也未关注它参与代谢和感染休克等，失去了对肿瘤坏死因子研究的更多重大发现机会。
欧尔德医生（Lloyd J.Old，1933-2011）
同一时期，切拉米（Anthony Cerami）团队研究非洲锥虫病，发现患病动物即便进食正常，依然发生严重脂肪消耗、体重下降，即恶病质 cachexia。切拉米实验室进一步观察到，感染动物血清可抑制脂肪细胞脂蛋白脂酶（LPL）；该酶是脂肪储存关键酶，被抑制后脂肪无法储存，大量脂解，机体消瘦。他们推测，巨噬细胞受感染刺激，释放一种体液因子，介导脂代谢损伤。遂将该假想因子命名为 Cachectin（恶病质素）。1985年，该团队以内毒素刺激巨噬细胞，后从巨噬细胞上清液中分离纯化出一种蛋白。进一步研究发现，该蛋白在体外能够强烈抑制脂肪细胞脂酶活性。通过测定该蛋白N 端氨基酸序列，发现与 卡斯维尔和欧尔德1975 发现的小鼠肿瘤坏死因子TNF-α结构完全一致。
切拉米等于1987年在《新英格兰医学杂志》发表综述，指出肿瘤坏死因子-α/恶病质素属同一分子，急性炎症阶段由巨噬细胞大量释放，可导致感染性休克；慢性持续低水平释放，则导致恶病质和肿瘤消耗。切拉米等在后续研究中，将重组恶病质素/肿瘤坏死因子-α注射动物，可直接复制出恶病质表型，包括体重下降、脂肪与蛋白消耗、贫血、炎症，直接证实了肿瘤坏死因子与恶病质的因果关系。
切拉米医生（Anthony Cerami 1940‑）
1988 年英国肯尼迪风湿病研究院梅尼（Ravinder N. Maini）和费尔德曼（Marc Feldmann）团队在类风湿关节炎的滑膜组织中，首次检出肿瘤坏死因子-α信使RNA(mRNA）高表达，提示滑膜细胞生产肿瘤坏死因子-α，但未做功能实验。1989 年，该团队在欧洲著名医学杂志《柳叶刀》（Lancet）发表了里程碑性体外实验结果。他们取类风湿手术滑膜组织，在体外培养，发现滑膜细胞可自发分泌大量白细胞介素-1。随后，在培养滑膜组织中，加入中和性抗-肿瘤坏死因子-α抗体，阻断内源性肿瘤坏死因子-α作用。结果发现，滑膜自发的白介素-1产生显著被抑制。据此提出核心假说，肿瘤坏死因子-α处于类风湿促炎细胞因子网络的顶端，驱动下游白介素-1、白介素-6等炎性细胞因子大量释放，放大滑膜炎症。为此，他们进一步提出，肿瘤坏死因子-α应是类风湿治疗新靶点，从此奠定了抗肿瘤坏死因子生物制剂治疗类风湿的理论基石。
肯尼迪风湿病研究院梅尼（Ravinder N. Maini）和费尔德曼（Marc Feldmann）
进一步研究发现类风湿患者滑膜组织中，肿瘤坏死因子-α主要来自滑膜巨噬细胞、滑膜成纤维样滑膜细胞和浸润 T/B 细胞，是类风湿炎症上游因子。其病理作用主要为放大炎症级联，肿瘤坏死因子-α释放，诱导白介素-1、白介素-6、趋化因子大量产生，并进一步招募中性粒细胞、单核细胞浸润关节，加重滑膜炎。其次，肿瘤坏死因子刺激成纤维样滑膜细胞增殖，新生血管生成，形成侵袭性血管翳。第三是肿瘤坏死因子-α诱导核因子κB受体活化因子配体（RANK-L） 表达，激活破骨细胞，造成骨侵蚀。第四是肿瘤坏死因子-α促进软骨基质金属蛋白酶（MMP） 释放，降解软骨。第五是肿瘤坏死因子介导全身炎症，表现为晨僵、乏力、血沉/C反应蛋白升高、慢性炎症性贫血、炎症性恶病质等。
由于肿瘤坏死因子-α在类风湿发病中扮演着如此重要的角色，一场针对肿瘤坏死因子-α这个新靶点的“竞赛”，开始了。
有心栽花花不开--为治疗脓毒性败血症而诞生的抗肿瘤坏死因子抗体
第一条线 切拉米线。前面讲到，切拉米团队已经证实，恶病质素/肿瘤坏死因子-α是内毒素休克核心介质。因此，将该物质注射进小鼠，刺激小鼠产生抗肿瘤坏死因子-α抗体，继而从小鼠血清中分离提纯。将提纯的该抗体注射给内毒素休克模型小鼠和狒狒，可显著降低内毒素/细菌攻击后小鼠死亡率。遂制备完整小鼠免疫球蛋白G抗人肿瘤坏死因子-α单克隆抗体（mouse IgG-anti-TNF-α mAb），治疗人脓毒症休克。事与愿违的是，完整小鼠IgG1 抗-人TNF单抗输入人体，作为异种蛋白，会诱发产生人抗鼠抗体（HAMA），不仅加速清除、中和小鼠抗体活性，反复给药还会出现过敏和血清病。最初设计时，研究者认为该抗体是为脓毒血症单次给药而设计，半衰期极短，或许可以规避“人抗鼠抗体”的问题。但是，接下来的临床观察并不如人意。一项多中心双盲对照研究，I期纳入了994例脓毒血症休克患者，II期纳入1876例患者，采用鼠抗肿瘤坏死因子单克隆抗体单次输注，均没有获得预期疗效，治疗组和对照组病死率差别无显著性意义。在安全性上，虽无严重即刻过敏死亡，但部分患者出现发热、输注反应，反复给药风险极高。到此，抗肿瘤坏死因子抗体治疗脓毒血症的探索基本告终（NORASEPT I-1995和NORASEPT II-1998, Lancet)。
第二条线 维尔切克和乐君明线（Jan Vilček and Junming Le）。在纽约大学维尔切克实验室采用杂交瘤技术得到小鼠抗人TNF-α单抗A2，在体外实验中发现该抗体对肿瘤坏死因子具备强中和活性。但考虑到其可能发生的副作用，未将该抗体直接用于内毒素休克（脓毒症）患者的治疗。Centocor 公司（2011年更名为Janssen Biotech公司），自纽约大学维尔切克和乐君明手中，拿到小鼠单抗 A2，再通过基因工程改造得到鼠-人嵌合抗体 cA2，也就是英夫利昔（Infliximab）。然后用于小样本（Centocor Ⅰ-Ⅱ期）脓毒症探索，内部数据显示无生存获益，也就是无效。其后未再做大样本 III 期多中心临床观察，也未正式发表大型脓毒症论文，直接终止该抗体的脓毒症适应症开发。
维尔切克医生（Jan Vilček 1933‑）
美国华裔科学家乐君明（Junming Le）（AI）
由于英夫利昔治疗脓毒症休克失败，Centocor公司将此分子搁置一旁。前面提到，伦敦肯尼迪研究所梅尼和费尔德曼对类风湿滑膜体外器官培养实验，证实阻断内源性肿瘤坏死因子-α是类风湿细胞因子级联的顶端分子，体外滑膜培养证实阻断肿瘤坏死因子-α可以下调白介素-1 等炎症因子。为此，梅尼和费尔德曼两人向多家药企寻求抗肿瘤因子抗体药物开展人体试验，全部被拒绝。当时，英夫利昔在 Centocor公司内部的开发目标仅是脓毒血症，类风湿完全不在管线规划内，理所当然的也拒绝了两人的要求。
后来，Centocor公司聘请乌迪博士（James N.Woody）担任首席科学官。乌迪博士早年在肯尼迪研究所，是费尔德曼的博士生，跟随费尔德曼、梅尼教授做研究，熟悉类风湿细胞因子假说。1992年，依靠乌迪不遗余力的游说和内部推动，Centocor公司最终同意拿出英夫利昔，供给费尔德曼开展类风湿概念验证临床试验，首期对10例难治性类风湿患者输注英夫利昔，患者关节炎症和急性期指标得到显著改善，首次证实阻断肿瘤坏死因子-α有效。 其后， 在Centocor公司威斯曼（Harlan Weissman）主导下，完成了ATTRACT 大型 III 期临床试验，获得一致性结果。 1998年8月，美国食品药品监督管理局（FDA） 批准治疗类风湿，1999年，欧盟也批准了英夫利昔的类风湿适应症，成为全球第一个生物制剂（bioDMARD）。我们按时间顺序给肿瘤坏死因子排一个队。
1998年8月，英夫利昔（Infliximab）--嵌合鼠-人 IgG1单克隆抗体，第一个肿瘤坏死因子抑制剂。适应症有类风湿关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、银屑病。
1998年11月，依那西普（Etanercept）--第一个肿瘤坏死因子受体融合蛋白，也是第二个肿瘤坏死因子抑制剂。适应症有类风湿关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、斑块型银屑病、幼年特发性关节炎。
2002年12月，阿达木单抗（Adalimumab）--第一个全人源肿瘤坏死因子单抗，也是第三个肿瘤坏死因子抑制剂。适应症有类风湿、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、放射学阴性中轴型脊柱关节病、斑块银屑病、幼年特发性关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎。
2009年4月，戈利木单抗（Golimumab）--第二个全人源肿瘤坏死因子单抗，也是第四个肿瘤坏死因子抑制剂。适应症有类风湿关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、溃疡性结肠炎。
2009年5月，赛妥珠单抗（Certolizumab pegol）第一个无Fc段单克隆抗体，也是第五个肿瘤坏死因子抑制剂。无Fc段，不能通过胎盘，不影响胎儿。适应症有类风湿关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、放射学阴性中轴型脊柱关节病、克罗恩病、斑块银屑病。
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